你听说过吗？就算脑里没有那个叫Aβ的坏东西，阿尔兹海默病也照样能找上门来！瑞金医院和基础医学院的研究团队在The Journal of Clinical Investigation上发文，把AD的一个新面具给掀开了。他们发现，除了Aβ，钙离子的紊乱也能搞出大问题。全球已经有大约5000万人被这个病困扰了。以前大家老盯着Aβ看，结果做了十多次三期临床试验全都失败了。看来还得从根本上找原因。 其实，细胞里的钙库——内质网一旦失衡，神经元就会跟着完蛋。有些病人脑子里根本没Aβ沉积，记忆还是在慢慢变差。这说明除了Aβ那条路，肯定还有别的路能通到病根子上。研究人员抓住了早老蛋白突变的小鼠（PS1-M46V），在没有Aβ的情况下观察了疾病早期的变化。结果发现一个叫miR-339-5p的小RNA在悄悄减员。这个RNA本来是要“刹车”的，它一减下去，靶蛋白Neuronatin（Nnat）就不受控地上调。 你看这个连环反应多有意思：Nnat一疯涨，内质网上的钙泵SERCA就被过度激活了。这下好了，仓库里的钙一下子堆满了。神经元受不了这种兴奋毒性，突触结构立马就散架了。研究者先在小鼠脑里用PCR查了一圈，发现miR-339-5p的下降跟Aβ一点关系都没有。然后又去人类数据库里一查，把Nnat锁定为了它的靶子。 接着做了个荧光素酶实验确认了这事儿。在8到24周的小鼠皮层里看Nnat蛋白水平也一直在往上涨。不仅如此，人脑子里也是一样的情况。既然这个通路是跨物种都能保守的，那说明挺靠谱。研究团队还做了一个慢病毒敲减实验。当把Nnat基因“关小”后，成熟突触的比例明显变高了。这证明Nnat直接管着突触是怎么长出来的。 用细胞做钙成像也能看出来情况不对劲。Nnat把内质网上的SERCA泵给弄得更有劲了，仓库里的钙库存暴增。光纤记录也显示这些小鼠的神经元变得异常兴奋。把Nnat敲低以后，它们的放电模式又恢复正常了。等到8周大的时候再给它们敲减Nnat做认知测试，结果发现它们在新事物辨别任务中的记忆缺陷明显变轻了。 这个研究把“无Aβ钙超载”的模型给建起来了，证明miR-339-5p/Nnat通路异常就是AD发病的上游原因。因为Nnat在早期就会上调，以后可能会成为血液或者脑脊液里的生物标志物用来做超早期诊断。另外抑制Nnat说不定还能成为新药的开发策略。这种疗法要是跟现有的Aβ靶向疗法一起用，那对AD患者来说就是一束新曙光啊！